Сюжет Dead Space повествует о далеком будущем. Непрерывно растущие потребности Земли в природных ресурсах стали главной причиной освоения глубокого космоса. Огромные частные корабли, получившие название planetcrackers, выходили на орбиты планет и с помощью специального оборудования вырезали из них огромные куски размером с целый земной город, перерабатывая их затем в руду и другие элементы.

Инженер Айзек Кларк (Isaac Clarke) был направлен для устранения неисправностей на корабле Ishimura. Оказавшись на борту, он узнает, что команда нашла древнюю расу враждебных существ на поверхности одной из планет и взяла на борт образцы. Кларку предстоит не только остаться в живых, но и вернуть угрозу обратно на темную планету.